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冬天来了，中国新药的下一个春天还远吗？

宣布时间：2018-12-14 浏览次数：1458

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泉源：BiotechVentureCapital

上周四4+7效果出来后圈内种种刷屏，A股医药股整体上演跳水角逐，仿制药已成穷途末路，挥刀太快让各人连麻药尚未服用就已身心倒下，业内一片哀呼。这时，又有声音冒出来说，仿制药下去是给立异药腾笼换鸟，这是为中国立异药扫清障碍，似乎又有了一针慰藉剂或者止疼药的效果，给各人宽慰一下过好这个周末。
真是这样的么?
襁褓中的中国新药研发新芽，遇上资源严冬，业内一片萧瑟之气。4+7出来那天北京零下10度，南方已然下雪，严冬已至，不分你我。最近有好几个基金合资人给我打电话说已经妄想暂停休息，子弹已用尽，募资起不来，项目退出一片茫然。FA和项目首创人以前是拿TS拿到手软，现在是签了SPA也如履薄冰，资金能不可实时到账都是天天悬在心上的石头。

凛冬将至
从基础上来说，你真的对海内立异药的高定价和中国支付能力乐观么？现在的医保谈判，不管是国际大药厂照旧海内立异药，进来的药价险些都是全球最低价。没有高定价和高回报的立异药无法匹配其研发和临床危害，又怎么可能是一个可一连的生态？
有人说：既然这样，那就真的无事可做了。似乎没有清晰的偏向，没有了创业的动力，再好的情怀也需要基本商业利益的支持。
在讨论事情究竟还要不要做这个问题之前，我们先理清下立异药的实质，不要为了看法而迷失了做药的初志。
前段时间，某高校教授提出了所谓的五条立异药金标准，并为此摆下了擂台，在圈内传得沸沸扬扬。我们明确该教授的初志，是希望激励中国的新药研发企业也能做出first in class具有国际竞争力的立异药，本意是好的。
但就事论事，我们以为这个标准是没有意义的，甚至是过失的导向。为什么？仔细推敲这五条，所谓的金标准着实是舍本逐末，为了标准而教条，没有看到立异药的实质。实质是什么？我们在之前的文章《立异药项目尽调漫谈》中提到过，各人有空可以去翻翻。
所谓的全新作用机理在国际上历来都不是评定立异药的标准。
翻开2017年全球立异药销售榜，排名第一的修美乐，其作用机理是全新的吗？TNF-α靶点在修美乐上市之前就有鼠源单抗上市。
排名第二的来那度胺是全新作用机理吗？那把沙利度胺放哪了？若是它是全新作用机理，海豹胎儿也不会泛起了，著名全美的佛朗西斯·凯尔西也不会获得肯尼迪揭晓的奖章了，著名的《科夫沃—哈里斯修正案》法案也不知道什么时间能通过。
人类对疾病和生物学的明确都是逐步缓慢前进的，每一个药物的临床应用和背后的作用机理都是在历史的历程中逐步掘客或者因无意的因素发明的，以全新作用机理作为标准原来就不科学。
即便作用机理已知，依然可以做出具有更大临床价值和经济价值的好药。
这让我想到了80年月的Bruce Roth和Roger Newton。昔时，经由了八年的艰辛研究，阿托伐他汀在面临是否推进光临床时，Parke-Davis公司做出了终止的决议。就由于公司市场部以为这是第五个上市的他汀类产品，展望该产品未来销售额只有3.5亿元，不看好市场远景。
作为项目认真人，Newton一直心有不甘。厥后找准时机在公司某个说明会上慷慨陈词，还以单膝下跪的惊人方法请求，最终在研发总裁Ronnie Cresswell的资助下，Lambert高层允许阿托伐他汀进入临床研究，厥后才有了立普妥上市并创立了百亿美金销售的历史纪录。
历史的许多重磅新药都是在传奇的跌荡生涯中幸运降临的，与其说是新药的幸运，还不如说是人类的幸运。我们要谢谢Newton的坚持，由于他的坚持，以是才有了立普妥的绚烂和宽大患者的福音。

疗效，不是唯一的标准。
临床医生着实最有讲话权，有时间面临某一类患者，临床的需求疗效已然不错了，可是副作用太强导致不可继续服药治疗，这个时间临床的痛点是需要一个副作用大幅降低，患者可耐受的立异药。
各人是否还记得前段时间有篇文章《我在美国治疗肺癌》，文中讲述有位老者在美国的治疗履历。他早年间是浙大医学院结业，一经在礼来公司癌症研究岗位事情，厥退却休了，儿子也在美国做医生。应该说他在患者群里属于对自身身体状态和癌症认知最高的那部分人群，同时也是可以挪用美国最先进的医疗资源的少部分人群。可是在疾病眼前，他同样面临许多无奈。
在两个多月里他接受了三次Keytruda（PD-1免疫检查点抑制剂）治疗，虽然刚最先他自我感受有点优异，可是随后病情急转直下（伤及了心肺等器官），泛起了间质性肺炎。他的身体情形变得很糟糕，体重由已往的近80公斤减到70公斤，呼吸难题，感应极端虚弱。这是由于K药对他爆发了不可耐受的副作用，泛起了许多患者用了K药后都会爆发肺炎等炎症。
据报道，PD-1抗体导致的免疫性炎症包括甲亢、甲减、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性垂体炎、严重的皮疹、肾上腺皮质功效不全、I型糖尿病等，总的爆发率在20%以上；而较为严重的3-5级免疫性炎症爆发率约莫在5%左右。
以是，临床上，许多时间医生和患者更希望泛起一个副作用小许多的药，至于疗效嘛，和原来的药做到非劣效就足够了。
各人都知道BTK抑制剂依鲁替尼卖得也是非�；鸨�，2018年预计将实现60亿美金。可是,依鲁替尼选择性很差，除了抑制BTK外，还对其他激酶保存不可逆的抑制作用。如Tec、EGFR、Itk、Txk等，因此导致一系列3级以上不良反应事务，如房颤、熏染、出血，部分患者被迫终止用药。
在这种情形下，二代BTK抑制剂Acalabrutinib（阿卡替尼）解决了许多依鲁替尼无法抵达的清静性问题，让许多原本不耐受的病人获得了治疗的时机。因此2015年其刚最先做临床1年多就以估值70亿美金卖给了阿斯利康。
以是，有时间药物开发的价值导向不是说一定要比第一代药物疗效好几多，而是可能降低一代药物无法解决的副作用问题，让更多的患者能有获得延续生命和提高生涯质量的时机。历史无数次证实，正是后面层出不穷的二代、三代及无数的后继者的新药上市造福了更多的患者，让医生有药可用，让人类在和疾病对抗的蹊径上一步步前进。
换个角度，历史上许多有价值的立异药都是由于其副作用而获得新生的。
各人熟知的伟哥（西地那非）就是一个很好的例子。医药公司最初开发的目的是用来治疗心血管疾病的，可是实验效果却很是令人失望，于是公司阻止了临床试验，并召回所有的实验用药，听说，加入试验的男性患者都不肯交出他们剩余的药品。厥后事情的原委最终被揭破，而厥后的故事就载入史册。
我在这里着实想分享的是另外一个故事。
上世纪五十年月以前，精神疾病缺乏有用的药物治疗，关于激动、兴奋有暴力行为的患者多使用电休克治疗，胰岛素低血糖疗法，一经鸦片、吗啡、可卡因、可待因、洋地黄、水合氯醛、溴化剂都被试用于治疗精神疾病。除了电休克疗法现在仍在精神科使用，其他的药物最终被证实治疗精神疾病均无效。由于缺乏有用的药物治疗，一些患者终身被关在精神医院，与世阻遏。
若是你看过莱昂纳多·迪卡普里奥主演的《禁闭岛》，相信能深刻体会到神经病患者那支离破碎的天下，让你无法解脱。
到了谁人水平，终身圈禁着实都算不上什么了，主要是身为人，其意识天下的破碎和无助，让每一小我私家都感应恐惧和绝望。
第二次天下大战后，法国南部的精神医院里人满为患。在那里，患有幻觉症状的病人的行动通�；崾艿较拗�。由于身上恒久缠有限制其活动的布条，许多病人的皮肤会泛起皮疹。于是医生就实验用一个新化合物——氯丙嗪来减轻他们的痛苦。
科学家最初设计氯丙嗪是希望核查一种抗组胺的药物来减轻皮疹并能止痛。其时那些病人都有确定无疑的幻觉症状，服用氯丙嗪后，他们的皮疹没有什么显着的减轻，可是幻觉症状却有了很大的改善。氯丙嗪在治疗精神疾病方面的作用是由两项在德国的研究确认的，也就是说发明了该药的疗效和剂量有依赖关系。于是，在1953-1955年时代，该药的抗神经病临床应用经加拿大由欧洲撒播至美国最先销售。
在其时，人们对氯丙嗪的分子机制及作用靶点知之甚少。约莫20年后，即1972年，Paul Greengard实验室才首次发明氯丙嗪的作用与多巴胺D1受体有关。然后又履历了20年，人们发明，该药更多是通过多巴胺D2受体，而不是之前的D1受体施展作用。由此，抗神经病作用与抗多巴胺能作用相关联以后组成了抗精神研究领域厥后几十年的主导偏向。
以是，若是用全新作用机理，逾越之前的疗效这些教条的标准去生搬硬套，那些推动氯丙嗪生长的那些科学家和临床医生们都是在铺张自己的时间。可是他们却给人类的医学前进带来了实着实在的利益，即即是药物临床应用过了40年后才算搞清晰药物作用机理。

关于药物分子结构
业内的药物化学家年复一年地围绕基本化学骨架做着相对较小的改动，临床候选药物及厥后备化合物经常都出自统一个骨架类型。为了获得全新的骨架，人们一经极大的依赖于自然产品，现在陆地上的或许已经被挖掘得差未几了，人类的视角又最先去海洋内里找寻自然产品。
Tamas Bartfai说过，在FDA 凌驾上千页的橙皮书中确实列有1万多种药物，若是你问有几多化学结构完全差别的分子？可能较量普遍的回覆是2000种左右。然而，你进一步追查，发明2002年在售的所有药物中仅有433种差别的结构，剩余的1500多种药物大大都是这433种基天职子的差别组合。
可以相像，每一种新药泛起后，很快有许多follow on的化合物跟进，不管是Me Too 也好，Me Better也好，尚有人发明了个ME only(我一直以为这个是自我慰藉)。这些药通常只是在新药的原创分子上做了较小的修饰和改动，以是真正的全新骨架的原创药是远远少于433种的。
仔细视察药物分子的化学结构，你会发明，这433种结构一ㄇ从很少的基本结构或者所谓化学骨架的基础上演化出来的。以是经由上百年全心及严谨的药物化学、药理学研究，人类仅仅找到了很是少的全新化学骨架用来与生物靶点相互作用。
大大都人可能会震惊于这个数据，但这却是值得我们所有人去认真思索的问题。
全球那么多药企和科研机构破费了那么长的时间，那么多资金举行研究，却只发明了云云少的原立异药。这并不是由于我们不敷起劲，也不是由于我们不敷智慧，而是由于发明有用且清静的原立异药确实是一件很是难题的事情。
以是，我们想说的是，过于强调新分子结构意义不大，至少导向意义不大。若指的是全新分子实体，那原来美国的505B1和中国的1类新药（老五类习惯叫1.1类）都是全新分子实体。若指的是全新化合物骨架，那么追根溯源，美国上市获批的那么多新药内里也没有几多是完全差别的化合物骨架。
已往使用鸦片及其自然活性因素吗啡长达数千年的时间里，人们一直不知道鸦片作用的主要化学因素是什么，或它是怎样施展作用的。倘若没有鸦片的发明，现代药物化学家是否能提出吗啡这样的一个结构很难说。同样，在接下来的数百年里，化学家也不大可能把吗啡刷新成一种镇痛剂。
生物是重大的，化学是巧妙的，五彩美丽的天下不需要死板机械的教条。自有历史以来，人类的好奇心就推动着整个社会一直的前进，探索更多的未知和验证所谓的已知。
克日和工业界许多科学家朋侪交流，谈到对伪五条和立异药中国市场看法时，基本上这些科学家们都是一个反�。�
“各人都忙着做自己的新药项目，谁尚有空去搭理这种无意义的标准。无事可做么？中国市��？我们做立异药是赚美国人民的钱，做出好药去美国PK才是正道。”
我们天天都要琢磨找什么样的靶点适合自己开发，靶点确认了还得琢磨去哪找或怎么找合适的苗头化合物，找出来了还要忙着找出先导，然后酶学、DMPK、体内、体外折腾一圈，不知足还得重头再来，做出心目中的PCC都是天天做梦都在想的事情。这还只是一部分，还要思量融资的事情，马一直蹄地见投资人，解决公司的生长问题和项目推进问题。我们天天白天一睁眼就要解决无数的问题，一闭眼在睡梦中还要学习凯库勒怎样优化分子结构。我们尚有太多事情可以做，有太多的事情想做，而两全乏术。
以是，我们不要在这玩假难过了，有这功夫多做点实事吧。做出真正有临床价值有国际竞争力的好药，到美国去做临床，到美国去PK种种立异药，一边赚美国医保的钱，一边响应祖国医保谈判以国民价在海内上市，赚钱民生两不误，这才是完善套路。条件是咱得有真本事！
奔着这个目的，作为科研职员，有太多的实验做不完，作为临床医生，有太多的临床试验做不完，作为投资人，有太多的项目看不完，作为新药领域的FA，有太多的票据谈不完，作为中国新药工业链的每一个环节的每一个新药人都有太多的事情需要去马上做，现在做，争分夺秒地去做。
天地转，时光迫，一万年太久，只争朝夕。
不是没有事做，我们尚有星辰和大海。

以上文字由Biotech venture capital原创，仅为增进讨论与交流，不组成执法意见或咨询建议。版权所有，违者必究。如需转载，请注明作者和Biotech venture capital原创。（原文问题：不是没有事做，我们尚有星辰和大海。）

参考：
——《氯丙嗪的故事》精神科之药师说药张晓红
——《drug discovery from bedside to wall street》Tamas Bartfai，Graham V.Lees

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