9888拉斯维加斯

阿尔茨海默症的重大性和多因素性给临床研究带来了奇异挑战
。从遗传上看，APP、PSEN1和PSEN2三个基因的突变会导致早发性常染色体显性阿尔茨海默症（ADAD），而唐氏综合征中APP基因的三倍体会导致与唐氏综合征相关的阿尔茨海默症（DSAD）
。但这些遗传形式的AD仅占全球病例的很小部分
。

大大都天下规模内的AD病例是散发性晚期发病的，并且APOE4被以为是这种形式阿尔茨海默症最主要遗传危害因素
。虽然已知APOE4纯合子会显著增添罹患AD的危害（危害比值大于12），但缺乏在大宗APOE4纯合个体中举行的详细研究以准确相识该基因型怎样加入AD的生长
。克日，Xu等人在Nat Rev Neurol上揭晓了谈论文章，叙述了Fortea等人提供周全的证据来支持将APOE4纯合病例看法化为一种遗传决议的AD疾病形式，所带来的影响
。

文章亮点

• APOE ε4同源应该被视为Alzheimer疾�
  。ˋD）的一种遗传形式
  。

• 剖析了凌驾13,000位AD患者的数据，对这些数据凭证APOE基因型举行了分层
  。

• 具有两个APOEε4基因型的人与具有自觉性显性AD和AD相关综合征的人在疾病发病概率、症状泛起的展望性以及生物标记物转变的顺序上相似
  。

• 建议需要为这种形式的AD制订详细的预防战略和治疗试验

要领学

剖析了来自美国国家晚年痴呆协调中心的大型病理数据集中的3,297个样本，包括273个APOE4纯合子，以及来自五个国际多中心行列的10,039个样本，包括519个APOE4纯合子
。

结论

Fortea等发明APOE4纯合子切合界说遗传性晚年痴呆的三个主要特点——即靠近完全的发病几率、可展望的症状年岁以及可展望的生物标记物转变
。其中，APOE4纯合子的症状展望年岁为65.1岁，95%的展望区间为48.5到81.5岁，这与ADAD和DSAD组的情形很是相似
。作者得出结论，与ADAD和DSAD相同，晚年痴呆在APOE4纯合子中应该被重新界说为一种遗传形式的疾病
。别的，通过进一步剖析APOE3/APOE4杂合子，作者证实了APOE4的自觉性半显性效应，展现了APOE4的差别表达量对病理学、症状年岁和生物标记物转变序列的影响，使得APOE4杂合子在这些方面的体现通常位于APOE4和APOE3纯合子之间
。

影响1

重新将APOE4纯合子界说为晚年痴呆的一种遗传形式将对晚年痴呆的诊断、研究和治疗生长爆发深远的影响

鉴于全球APOE4纯合子的比例约莫为2%，晚年痴呆中由APOE4纯合导致的遗传形式可能是天下上最常见的孟德尔疾病之一
。这一事实不但可以提高公众对晚年痴呆的熟悉，还可能引发对晚年痴呆诊断、管理和照顾护士战略的要害转变
。别的，这也是对APOE4纯合子的主要信息，可以激励他们寻讨教育和咨询项目的支持
。

影响 2

将APOE4纯合重新界说为晚年痴呆的一种遗传形式将极大地影响研究职员对晚年痴呆的思索和研究方法

这一界说将APOE4视为晚年痴呆的缘故原由而不是危害因素，强调需要相识APOE4怎样可能启动和驱动晚年痴呆的发病机制
。值得注重的是，这与之前关于APOE4缺乏对晚年痴呆表型的�
；ぷ饔玫氖硬煨Ч且恢碌�，这包括对淀粉样卵白-β和tau路径的影响
。这也与“细胞类型特定的APOE4级联模子”相吻合，该模子提出，尤其是神经细胞内的APOE4，是晚年痴呆发病机制的要害启动者和驱动者
。在设计晚年痴呆研究时，研究职员可能会思量包括人类APOE4基因敲入小鼠，尤其是那些同时表达人类APP或tau的小鼠，由于它们更好地模拟了由APOE4导致的晚年痴呆形式
。

影响 3

APOE4同源重新界说为晚年痴呆的一种遗传形式凸显了对专注于APOE4的靶向药物生长的迫切需求

虽然晚年痴呆领域的研究已经从以淀粉样卵白-β为中心的治疗要领扩大到包括tau和神经炎症在内的多个目的，但对APOE4相关药物的研发一直受到较少的关注
。这一研究的发明应该激励药物开发者优先思量APOE4作为治疗目的
。别的，这一研究还为探索基于人类诱导多潜醒目细胞的CRISPR基因疗法和细胞替换疗法涤讪了坚实的遗传基础，这些疗法特殊针对APOE4同源的晚年痴呆患者
。

影响 4

将APOE4纯合重新分类为晚年痴呆的一种遗传形式，将对临床试验的设计爆发主要影响

正如作者所建议，到现在为止，在临床试验中，APOE4纯合者通常没有被当做一个自力的预界说治疗组来看待
。凭证这一研究，APOE4状态必需被以为是试验设计、患者招募和数据剖析中的要害参数，要明确区分APOE4纯合者和异质者
。这种要领可能提高治疗效果，并更有用地将治疗干预步伐调解为具有遗传界说的患者人群
。

参考文献

Fyfe I. APOE α4 homozygosity - a genetic form of Alzheimer disease? Nat Rev Neurol. 2024 Jun 4. doi: 10.1038/s41582-024-00985-5. Epub ahead of print. PMID: 38831096.